《神灭论》全文虽然不长，可是没有一个佛教徒能真正把它驳倒。范缜在《神灭论》中指出：人的精神和肉体是结合的。只有人的形体存在，精神才能存在；形体死亡后，精神是决不会存在的。精神和肉体只是名称上的不同，决不能彼此分离。他打了一个很好的比方，说：“形体和精神的关系，就好像刀和锋利的关系，离开了刀，就谈不上锋利。从来没有听说刀没有了，锋利还可以存在；所以离开了肉体，精神也就不存在。精神是肉体产生的。”范缜在《神灭论》里还谴责了统治阶级利用佛教迷信危害人民的罪恶。他指出统治者用渺茫不可知的东西欺骗人民，用地狱的痛苦来威吓人民，用天堂的快乐来引诱人民，结果是粮食被游手好闲的和尚吃尽，财物在兴修寺庙的名义下被耗费尽。
《神灭论》发表后，触怒了以萧子良为首的佛教徒。萧子良招来了全国最有名的和尚来同范缜争辩，企图驳倒《神灭论》。鬼神根本不存在，萧子良和许多佛教徒硬说有什么鬼神，虽然绞尽脑汁，也找不出像样的道理来。相反，范缜一个人，却是“辩摧众口，日服千人”，越来越多的人相信范缜了。